KRAS-remmers voor longkanker: Alles over de nieuwe behandelingen die hoop brengen

Laatst bijgewerkt: 15 januari 2024

KRAS-remmers voor longkanker: Alles over de nieuwe behandelingen die hoop brengen

U kunt legaal toegang krijgen tot nieuwe geneesmiddelen, zelfs als ze niet zijn goedgekeurd in uw land.

Leer hoe

Als jij of iemand in je omgeving longkankerpatiënt is, ben je waarschijnlijk al bekend met de term KRAS. Of dat nu het geval is of dat het onderwerp nieuw voor je is, je bent hier op de juiste plek. 

In dit artikel leggen we alles uit wat je moet weten over KRAS-mutaties en KRAS-remmers, inclusief hoe ze werken en hoe ze het landschap van longkankerbehandelingen veranderen.

Het KRAS-oncogen en zijn mutaties

KRAS is de afkorting van Kirsten rat sarcoma viral oncogene homolog. Net als andere oncogenen heeft KRAS het vermogen om cellen onder specifieke omstandigheden te veranderen in kankercellen [1]. Deze omstandigheden zijn vaak gerelateerd aan mutaties van het oncogen - d.w.z. KRAS-mutaties.

De onveranderde, natuurlijke vorm van KRAS staat bekend als wild-type KRAS. Het maakt een eiwit dat aan cellen doorgeeft dat ze moeten groeien, vermenigvuldigen of afsterven. 

Wanneer een KRAS-mutatie optreedt, wordt het eiwit dat door het KRAS-oncogen wordt geproduceerd overactief. Het stuurt signalen naar cellen, waardoor deze gaan groeien en zich verspreiden in het lichaam [2].

Typen KRAS-mutaties bij longkanker

KRAS-mutaties komen voor in 20-40% van alle longkankers [4]. Er zijn meerdere soorten KRAS-mutaties. Bij longkanker zijn de meest voorkomende mutaties echter KRAS G12C, G12D en G12V. Deze zijn verantwoordelijk voor respectievelijk 33,6%, 23,9% en 22,1% van alle KRAS-mutaties [3].

 

 

kras mutatieskras mutaties
Bron: Grenzen in Oncologie

Standaardbehandelingen voor KRAS-gemuteerde longkanker

De eerstelijnsbehandeling voor longkanker is hetzelfde voor patiënten met en zonder een KRAS-mutatie. Standaardbehandelingen zijn chirurgie, bestraling, chemotherapie, immuuntherapie of een combinatie hiervan [5].

Werkt chemo bij KRAS-mutaties?

Voor sommige patiënten kunnen standaardbehandelingen positieve resultaten opleveren. De resultaten variëren van patiënt tot patiënt. Sommige onderzoeken tonen aan dat immuuntherapie efficiënter kan zijn dan chemotherapie tegen KRAS-gemuteerd NSCLC. KRAS-gemuteerde niet-kleincellige longkankers (NSCLC) lijken zelfs net zo goed te reageren op immunotherapie als niet-KRAS-gemuteerde NSCLC [6]. 

Maar hoe zit het met de patiënten die geen (voldoende) succes hebben met de standaardbehandelingen? Tot 2021 waren er geen andere tweedelijns behandelingsopties beschikbaar voor NSCLC-patiënten met KRAS-mutaties.

Nu is er een nieuw type behandeling. KRAS-remmers. 

KRAS-remmers: Niet langer een utopie

Decennialang is het direct aanpakken van KRAS-mutanteiwitten een uitdagende taak geweest voor kankeronderzoekers. Gedeeltelijk komt dit door de aard van KRAS. Zijn kleine en ondiepe oppervlak maakt het moeilijk voor kleine moleculen om zich eraan te binden [7]. Bovendien vereist elk type KRAS-mutatie een andere aanpak. Wat werkt op KRAS G12C zal niet noodzakelijkerwijs werken op KRAS G12D of KRAS G12V.

Door de jaren heen zijn indirecte KRAS-remmers onderzocht. Sommigen hebben geprobeerd de membraanlocatie van KRAS te onderbreken. Anderen probeerden de interactie tussen KRAS en zijn effectoreiwitten te verstoren. Al deze indirecte benaderingen hebben teleurstellende resultaten opgeleverd [7].

Daarom is het hebben van de eerste goedgekeurde directe KRAS-remmers de grootste recente doorbraak in de behandeling van KRAS-mutant NSCLC.

nieuwe kras-remmersnieuwe kras-remmers

KRAS-remmers voor KRAS G12C 

Door zijn dynamische nucleotide cyclische mechanisme schakelt KRAS snel tussen een "actieve" en "inactieve" staat - d.w.z. een staat waarin het groeisignalen naar cellen stuurt of een staat waarin het dat niet doet. Wanneer de KRAS G12C mutatie optreedt, komt KRAS "vast te zitten" in een actieve signaleringstoestand [8].

Wat onderzoekers al lang proberen te bereiken met KRAS G12C-remmers is om KRAS in zijn inactieve staat te stabiliseren. 

Momenteel zijn er twee goedgekeurde KRAS G12C-remmers die dat bereiken. De ene is Sotorasib (ook bekend als Lumakras ) en de andere - Adagrasib (ook bekend als Krazati).

Sotorasib (Lumakras)

Sinds de goedkeuring door de FDA in 2021 is Sotorasib goedgekeurd in vele andere regio's over de hele wereld. Het wordt gebruikt als tweedelijnsbehandeling voor patiënten met gevorderde niet-kleincellige longkanker met de KRAS G12C-mutatie.

Sotorasib wordt ook getest op patiënten met andere soorten kanker met de KRAS G12C-mutatie - bijvoorbeeld alvleesklierkanker of dikkedarmkanker. Er is meer onderzoek nodig om het potentieel van Sotorasib bij de behandeling van andere soorten kanker te begrijpen.

Als Sotorasib niet is goedgekeurd in uw land, kunt u er nog steeds toegang toe krijgen als u een recept hebt. Ontdek hoe we u kunnen helpen om toegang te krijgen tot Sotorasib.

Adagrasib (Krazati)

Adagrasib is een nieuwer geneesmiddel dan Sotorasib. Het is tot nu toe alleen goedgekeurd in de VS, maar de eerste resultaten zijn veelbelovend. 

Net als Sotorasib wordt Adagrasib gebruikt bij patiënten met gevorderd NSCLC die onvoldoende resultaat hebben geboekt met standaardbehandelingen zoals chemotherapie of immuuntherapie. 

Er zijn enkele kleine verschillen tussen Sotorasib en Adagrasib. Beide KRAS G12C-remmers werken echter over het algemeen op een vergelijkbare manier.

Als Adagrasib in uw land niet is goedgekeurd, kunt u er nog steeds toegang toe krijgen als u een recept heeft. Ontdek hoe wij u kunnen helpen Adagrasib te gebruiken.

KRAS-remmers voor KRAS G12D

Er is momenteel geen goedgekeurde KRAS-remmer die specifiek gericht is tegen de KRAS G12D-mutatie. Er zijn echter verschillende remmers in ontwikkeling, waaronder TH-Z835, TH-Z827, KD-8 en MRTX1133 [11]. Sommige daarvan bevinden zich in een zeer vroeg ontwikkelingsstadium. MRTX1133 is de meest veelbelovende KRAS G12D-remmer in ontwikkeling. Het is goedgekeurd voor Fase 1 klinische studies [10].

Pan-KRAS-remmers

Er wordt momenteel ook een nieuw type KRAS-remmer ontwikkeld. Deze medicijnen, die bekend staan als pan-KRAS-remmers, richten zich op meerdere KRAS-mutaties tegelijk [12]. Pan-KRAS-remmers in ontwikkeling zijn onder andere BI 1701963 en RMC-6236. Het potentiële gebruik van BI 1701963 in combinatie met Lumakras (sotorasib) wordt momenteel ook bestudeerd [13].

Resistentie tegen KRAS-remmer

KRAS-remmers laten positieve klinische resultaten zien. Helaas ontwikkelen kankercellen uiteindelijk resistentiemechanismen tegen deze gerichte therapieën. Bijvoorbeeld door verdere KRAS-mutaties die ervoor zorgen dat het geneesmiddel niet meer goed kan binden met het KRAS-molecuul.

Als gevolg hiervan is het zelfs bij patiënten bij wie de tumor door KRAS-remmers is gestabiliseerd of gekrompen, waarschijnlijk dat er na verloop van tijd ziekteprogressie optreedt [14].

Onderzoekers kijken naar verschillende manieren om KRAS-remmerresistentie aan te pakken. Enkele van de benaderingen zijn combinatietherapie en afwisselend gebruik van verschillende remmers [15]. Pan-KRAS-remmers kunnen ook een rol spelen bij het oplossen van de resistentie tegen KRAS-remmers. Er zijn echter meer gegevens nodig om de beste aanpak te bepalen.  

Laatste woorden over KRAS-remmers

De uitdagingen van de behandeling van KRAS-mutaties in longkanker zijn nog lang niet voorbij. Voor gevorderde patiënten met beperkte behandelingsmogelijkheden openen KRAS-remmers echter een geheel nieuwe weg naar hoop.

Nu KRAS-remmers en pan-KRAS-remmers terrein winnen, hopen we dat er meer behandelingsopties beschikbaar komen voor gevorderde NSCLC-patiënten. Zodra nieuwe NSCLC-therapieën waar ook ter wereld worden goedgekeurd, kan Everyone.org u helpen om er overal toegang toe te krijgen. Neem contact met ons op voor meer informatie. 

 

Contact

 

Referenties:

 

  1. Definitie van oncogen - NCI Woordenboek van kankertermen - NCI. Nationaal Kanker Instituut, geraadpleegd op 16 juni 2023.
  2. Definitie van het KRAS-gen - NCI Woordenboek van Kankertermen - NCI. Nationaal Kanker Instituut, geraadpleegd op 16 juni 2023.
  3. Karakterisering met KRAS-mutant is een kritieke determinant in immunotherapie en andere meervoudige therapieën voor niet-kleincellige longkanker. Frontiers, 2 december 2021.
  4. KRAS-mutante niet-kleincellige longkanker: Convergentie van kleine moleculen en immuuncheckpointremming. NCBI, 7 maart 2019.
  5. KRAS en longkanker. Amerikaanse longvereniging, 17 november 2022.
  6. Van Geffen, Wouter H. Werkzaamheid van immunotherapie in KRAS-mutant gevorderd NSCLC: Een real-world onderzoek in een Chinese populatie. Frontiers, 19 januari 2023.
  7. KRAS-mutatie: van niet-geneesbaar naar geneesbaar bij kanker. Signaaltransductie en gerichte therapie, 15 november 2021. 
  8. KRAS-gerichte therapie verdubbelt als onderdeel van immunotherapie. Nationaal Kanker Instituut, 31 oktober 2022.
  9. Tucker, Nichole. Behandeling met nieuwe KRAS-remmer begint in fase 1/1B-studie, COVALENT-10. Targeted Oncology, 19 januari 2023.
  10. Mirati kondigt IND goedkeuring aan door de Amerikaanse FDA waardoor Fase 1 start voor de eerste orale KRASG12D selectieve remmer, MRTX1133. PR Newswire, 19 januari 2023.
  11. KRAS G12D gerichte therapieën voor alvleesklierkanker: Is de vesting veroverd?. Frontiers, 8 november 2022.
  12. Het bereik van Precision Oncology vergroten door alle KRAS-mutanten te drogeren. Cancer Discovert, 01 april 2022.
  13. BI gaat samenwerking aan met Amgen. Boehringer Ingelheim, 16 september 2021.
  14. Resistentie tegen KRASG12C-remmers in niet-kleincellige longkanker. NCBI, 24 december 2021.
  15. Volgende stappen voor KRAS-remmers richten zich op het aanpakken van resistentie. OncLive, 17 januari 2022