Keytruda (pembrolizumab)

Melanoom

De goedkeuringen van de Food and Drug Administration (FDA), USA, European Medical Agency (EMA), Europese Unie, Therapeutic Goods Administration (TGA), Australië, voor Keytruda (pembrolizumab) voor niet-resectabel of metastatisch melanoom bij eerder behandelde patiënten waren gebaseerd op verschillende studies (KEYNOTE-0061^,2,3, KEYNOTE-0021^,2, KEYNOTE-0011^,2,3). De patiënten werden behandeld tot ziekteprogressie of toxiciteit.

• KEYNOTE-006 was een multicentrische, gecontroleerde, fase III-studie en er waren in totaal 834 patiënten bij betrokken die naïef waren voor ipilimumab en die geen of één voorafgaande systemische therapie hadden gekregen. Patiënten werden willekeurig toegewezen aan een van de 3 groepen van vergelijkbare grootte en kregen Keytruda als intraveneuze injectie (infuus) in een dosis van 10 mg/kg om de 2 of 3 weken of ipilimumab, een andere immunotherapie. Subgroepen van patiënten werden geïdentificeerd en vergeleken op basis van hun PD-L1 expressie (positief of negatief).

• KEYNOTE-002 was een multicentrische gecontroleerde studie en betrof in totaal 540 patiënten die eerder werden behandeld met ipilimumab en indien BRAF V600-mutatie-positief, een BRAF- of MEK-remmer. De patiënten werden willekeurig ingedeeld in een van de 3 groepen van vergelijkbare grootte en kregen Keytruda in een dosis van 2 of 10 mg/kg om de 3 weken of chemotherapie (waaronder dacarbazine, temozolamide, carboplatine, paclitaxel, of carboplatine+paclitaxel). Subgroepen van patiënten werden geïdentificeerd en vergeleken op basis van hun PD-L1-expressie (positief of negatief).

• KEYNOTE-001 open-label studie en betrof 276 patiënten die ofwel eerder waren behandeld met ipilimumab (en indien BRAF V600-mutatie-positief, een BRAF- of MEK-remmer) of die naïef waren voor behandeling met ipilimumab. De patiënten werden willekeurig ingedeeld in een van de 3 groepen van vergelijkbare grootte en kregen Keytruda in een dosis van 2 of 10 mg/kg om de 3 weken.

Resultaten

De belangrijkste maatregelen met betrekking tot de effectiviteit waren progressievrije overleving (PFS), totale overleving (OS), totale respons (ORR), duur van de respons (DOR).

De mediaan PFS was:

• in KEYNOTE-0061:

• 4,1 maanden [95% CI: 2,9, 7,2] met Keytruda (pembrolizumab) 10 mg/kg om de 3 weken

• 5,6 maanden [95% CI: 3,4, 8,2] met Keytruda (pembrolizumab) 10 mg/kg om de 2 weken

• 2,8 maanden [95% CI: 2,8, 2,9] met Ipilimumab 3 mg/kg om de 3 weken

• in KEYNOTE-0021:

• 2,9 maanden [95% CI: 2,8, 3,8] met Keytruda (pembrolizumab) 2 mg/kg om de 3 weken

• 3 maanden [95% CI: 2,8, 5,2] met Keytruda (pembrolizumab) 10 mg/kg om de 3 weken

• 2,8 maanden [95% CI: 2,6, 2,6] met chemotherapie

De mediaan OS was:

• in KEYNOTE-006:

• Niet bereikt [95% CI: 24 maanden, NA] met Keytruda (pembrolizumab) 10 mg/kg om de 3 weken

• Niet bereikt [95% CI: 22 maanden, NA] met Keytruda (pembrolizumab) 10 mg/kg om de 2 weken

• 16 maanden [95% CI: 14, 22] met Ipilimumab 3 mg/kg om de 3 weken

• in KEYNOTE-002:

• 13,4 maanden [95% CI: 11,0, 16,4] met Keytruda (pembrolizumab) 2 mg/kg om de 3 weken

• 14,7 maanden [95% CI: 11,3, 19,5] met Keytruda (pembrolizumab) 10 mg/kg om de 3 weken

• 11,0 maanden [95% CI: 8,9, 13,8] met chemotherapie

De ORR was:

• in KEYNOTE-006:

• 36% [95% CI: 30, 42] met Keytruda (pembrolizumab) 10 mg/kg om de 3 weken

• 13% volledige antwoorden

• 37% [95% CI: 31, 43] met Keytruda (pembrolizumab) 10 mg/kg om de 2 weken

• 12% volledige antwoorden

• 13% [95% CI: 10, 18] met Ipilimumab 3 mg/kg om de 3 weken

• 5% volledige antwoorden

• PD L1 positief/negatief subgroep:

• 40% bij PD-L1-positieven met Keytruda (pembrolizumab) 10 mg/kg om de 2 of 3 weken vs. 14% met ipilimumab

• 24% in PD-L1 negatief met Keytruda (pembrolizumab) 10 mg/kg om de 2 of 3 weken vs. 13% met ipilimumab

• in KEYNOTE-002:

• 22% [95% CI: 16, 29] met Keytruda (pembrolizumab) 2 mg/kg om de 3 weken

• 3% volledige antwoorden

• 28% [95% CI: 21, 35] met Keytruda (pembrolizumab) 10 mg/kg om de 3 weken

• 7% volledige antwoorden

• 5% [95% CI: 2, 9] met chemotherapie

• 0% volledige antwoorden

• PD L1 positief/negatief subgroep:

• 25% in PD-L1 positief met Keytruda (pembrolizumab) 2 mg/kg om de 2 of 3 weken vs. 4% met ipilimumab

• 10% in PD-L1-negatief met Keytruda (pembrolizumab) 2 mg/kg om de 2 of 3 weken vs. 8% met ipilimumab

De DOR was:

• in KEYNOTE-0061:

• Niet bereikt [95% CI: 24 maanden, NA] met Keytruda (pembrolizumab) 10 mg/kg om de 3 weken

• Niet bereikt [95% CI: 22 maanden, NA] met Keytruda (pembrolizumab) 10 mg/kg om de 2 weken

• 16 maanden [95% CI: 14, 22] met Ipilimumab 3 mg/kg om de 3 weken

• in KEYNOTE-0021:

• 22,8 maanden [bereik: 1,4+, 25,3+] met Keytruda (pembrolizumab) 2 mg/kg om de 3 weken

• Niet bereikt [bereik: 1,1+, 28,3+] met Keytruda (pembrolizumab) 10 mg/kg om de 3 weken

• 6,8 maanden [bereik: 2,8, 11,3] met chemotherapie

• in KEYNOTE-0011:

• 30,5 maanden [bereik: 2,8+, 30,6+] met Keytruda (pembrolizumab) 2 mg/kg om de 3 weken bij patiënten die eerder werden behandeld met ipilimumab

• 27,4 maanden [bereik: 1,6+, 31,8+] met Keytruda (pembrolizumab) 2 mg/kg om de 3 weken bij patiënten die naïef waren voor behandeling met ipilimumab

Niet-kleincellige longkanker

1ste regel goedkeuring

De goedkeuringen van de Food and Drug Administration (FDA), VS, European Medical Agency (EMA), Europese Unie, Therapeutic Goods Administration (TGA), Australië, van Keytruda (pembrolizumab) voor eerder onbehandeld gemetastaseerd NSCLC waren gebaseerd op één studie (KEYNOTE-0241^,2,3). Aan deze studie namen in totaal 305 patiënten deel bij wie de tumor een PD-L1-expressie van ten minste 50% had; de studie sloot patiënten met EGFR- of ALK-mutaties uit. De patiënten werden willekeurig ingedeeld in een van de 2 groepen van vergelijkbare grootte en kregen ofwel pembrolizumab in een dosis van 200 mg om de 3 weken of platina-bevattende chemotherapie naar keuze van de onderzoeker (waaronder pemetrexed+carboplatine, pemetrexed+cisplatine, gemcitabine+cisplatine, gemcitabine+carboplatine, of paclitaxel+carboplatine. Niet-squame patiënten konden pemetrexed-onderhoud krijgen). De patiënten werden behandeld met pembrolizumab tot onaanvaardbare toxiciteit of ziekteprogressie tot een maximum van 24 maanden1.

Resultaten

De belangrijkste maatregelen met betrekking tot de effectiviteit waren progressievrije overleving (PFS), totale overleving (OS), totale respons (ORR) en duur van de respons (DOR).

De mediaan PFS was 1^,2,3:

• 10,3 maanden [95% CI: 6,7, N.A.] met Keytruda (pembrolizumab) 200 mg om de 3 weken

• 6,0 maanden [95% CI: 4,2, 6,2] met chemotherapie

De mediaan van het OS was 1^,2,3:

• Niet bereikt

De ORR was 1^,2,3:

• 45% [95% CI: 37, 53] met Keytruda (pembrolizumab) 200 mg om de 3 weken

• 4% volledige antwoorden

• 28% [95% CI: 21, 36] met chemotherapie

• 1% volledige antwoorden

De mediaan DOR was 1^,2,3:

• Niet bereikt [bereik: 1,9+, 14,5+] met Keytruda (pembrolizumab) 200 mg om de 3 weken

• 6,3 maanden [bereik: 2,1+, 12,6+] met chemotherapie

2de lijns goedkeuring

De goedkeuringen van de Food and Drug Administration (FDA), VS, het Europees Geneesmiddelenbureau (EMA), Europese Unie, de Therapeutic Goods Administration (TGA), Australië, van Keytruda (pembrolizumab) voor patiënten die eerder werden behandeld met platinum-bevattende chemotherapie waren gebaseerd op één studie (KEYNOTE-0101^,2,3). Aan deze studie namen in totaal 1033 patiënten deel van wie de tumor een PD-L1-expressie van ten minste 1% had; de studie omvatte ook patiënten met EGFR- of ALK-mutaties die progressie vertoonden op geneesmiddelen die specifiek voor deze indicaties waren. De patiënten werden willekeurig toegewezen aan een van de 3 groepen van vergelijkbare grootte en kregen ofwel pembrolizumab in een dosis van 2 mg/kg om de 3 weken, pembrolizumab in een dosis van 10 mg/kg om de 3 weken of docetaxel in een dosis van 75 mg/m2 om de 3 weken. De patiënten werden behandeld met pembrolizumab tot onaanvaardbare toxiciteit of ziekteprogressie1.

Resultaten

De belangrijkste maatregelen voor de effectiviteit waren progressievrije overleving (PFS), totale overleving (OS), totale respons (ORR) en duur van de respons (DOR).

De mediaan PFS was 1^,2,3:

• PD-L1 expressie boven 1%

• 3,9 maanden [95% CI: 3,1, 4,1] met Pembrolizumab 2 mg/kg om de 3 weken

• 4,0 maanden [95% CI: 2,6, 4,3] met Pembrolizumab 10 mg/kg om de 3 weken

• 4,0 maanden [95% CI: 3,1, 4,2] met docetaxel 75 mg/m2 om de 3 weken

• PD-L1 expressie boven 50%

• 5,2 maanden [95% CI: 4,0, 6,5] met Pembrolizumab 2 mg/kg om de 3 weken

• 5,2 maanden [95% CI: 4,1, 8,1] met Pembrolizumab 10 mg/kg om de 3 weken

• 4,1 maanden [95% CI: 3,6, 4,3] met docetaxel 75 mg/m2 om de 3 weken

De mediaan van het OS was 1^,2,3:

• PD-L1 expressie boven 1%

• 10,4 maanden [95% CI: 9,4, 11,9] met Pembrolizumab 2 mg/kg om de 3 weken

• 12,7 maanden [95% CI: 10,0, 17,3] met Pembrolizumab 10 mg/kg om de 3 weken

• 8,5 maanden [95% CI: 7,5, 9,8] met docetaxel 75 mg/m2 om de 3 weken

• PD-L1 expressie boven 50%

• 14,9 maanden [95% CI: 10,4, NA] met Pembrolizumab 2 mg/kg om de 3 weken

• 17,3 maanden [95% CI: 11,8, NA] met Pembrolizumab 10 mg/kg om de 3 weken

• 8,2 maanden [95% CI: 6,4, 10,7] met docetaxel 75 mg/m2 om de 3 weken

De ORR was 1^,2,3:

• PD-L1 expressie boven 1%

• 18% [95% CI: 14, 23] met Pembrolizumab 2 mg/kg om de 3 weken

• 18% [95% CI: 15, 23] met Pembrolizumab 10 mg/kg om de 3 weken

• 9% [95% CI: 7, 13] met docetaxel 75 mg/m2 om de 3 weken

• PD-L1 expressie boven 50%

• 30% [95% CI: 23, 29] met Pembrolizumab 2 mg/kg om de 3 weken

• 29% [95% CI: 22, 37] met Pembrolizumab 10 mg/kg om de 3 weken

• 8% [95% CI: 4, 13] met docetaxel 75 mg/m2 om de 3 weken

Hoofd- en halskanker

De goedkeuringen van de Food and Drug Administration (FDA), USA, en Therapeutic Goods Administration (TGA), Australië, van Keytruda (pembrolizumab) voor terugkerende of gemetastaseerde hoofd- en halskanker (Head and Neck Squamous Cell Cancer - HNSCC) waren gebaseerd op één studie (KEYNOTE-0122^,3).

Bij deze studie waren in totaal 174 patiënten betrokken met recidiverend of gemetastaseerd HNSCC die ziekteprogressie hadden op of na platinum-bevattende chemotherapie2. De patiënten werden verdeeld in twee groepen en kregen Keytruda 10 mg/kg om de 2 weken (53 patiënten) of 200 mg om de 3 weken (121 patiënten) tot onaanvaardbare toxiciteit of ziekteprogressie onder bepaalde voorwaarden. Patiënten zonder ziekteprogressie werden gedurende maximaal 24 maanden behandeld2.  

Resultaten

Tot de maatregelen met betrekking tot de doeltreffendheid behoren het totale responspercentage (ORR) en de duur van de respons (DOR). Deze waren vergelijkbaar ongeacht het doseringsschema (10 mg/kg om de 2 weken of 200 mg om de 3 weken).

De ORR was 1^,2,3:

• 16% (95% CI: 11, 22)

• volledige respons: 5%

De DOR onder de 28 reagerende patiënten was 1^,2,3:  

• bereik: 2,4+ tot 27,7+ maanden

• 23 patiënten met reacties van 6 maanden of langer

• De mediaan werd niet bereikt

Klassiek Hodgkin Lymfoom

De goedkeuringen van de Food and Drug Administration (FDA), USA, European Medical Agency (EMA), Europese Unie, en Therapeutic Goods Administration (TGA), Australië, van Keytruda (pembrolizumab) voor recidiverend of refractair klassiek hodgkinlymfoom (cHL) waren gebaseerd op twee multicentrische, open-label studies (KEYNOTE-087 en KEYNOTE-0131^,2,3). Aan deze studies namen in totaal 241 patiënten met cHL deel. Beide studies includeerden patiënten ongeacht PD-L1 expressie.

Resultaten

Tot de maatregelen met betrekking tot de effectiviteit behoren de totale respons (ORR), de duur van de respons (DOR), de tijd die nodig is om te reageren, de progressievrije overleving (PFS) en de totale overleving (OS).

De ORR was 1^,2,3:

• 69% (95% CI: 62,3, 75,2) in KEYNOTE-087

• Volledige kwijtschelding: 22%.

• 58% (95% CI: 39,1, 75,5) in KEYNOTE-013

• Volledige kwijtschelding: 19%

De mediaan DOR was 1^,2,3:  

• 11,1 maanden (bereik: 0,0+, 11,1) in KEYNOTE-087

• % van de patiënten met een duur van meer dan 6 maanden: 76%

• Niet bereikt (bereik: 0.0+, 26.1+) in KEYNOTE-013

• % van de patiënten met een duur van meer dan 6 maanden: 80%

• % van de patiënten met een duur van meer dan 12 maanden: 70%

De mediane tijd om te reageren was 1^,2,3:  

• 2,8 maanden (bereik: 2,1, 8,8) in KEYNOTE-087

• 2,8 maanden (bereik: 2,4, 8,6) in KEYNOTE-013

De mediaan PFS was 1^,2,3:  

• 11,3 maanden (95% CI: 10,8, niet bereikt) in KEYNOTE-087

• 11,4 maanden (95% CI: 4,9, 27,8) in KEYNOTE-013

Het OS percentage was 1^,2,3:  

• 99,5% na 6 maanden in KEYNOTE-087

• 100% na 6 maanden in KEYNOTE-013

• 97,6% na 12 maanden in KEYNOTE-087

• 87,1% na 12 maanden in KEYNOTE-013

Urotheliaal carcinoom

Cisplatin Niet in aanmerking komende patiënten met urotheliaal carcinoom

De goedkeuringen van Keytruda (pembrolizumab) door de Food and Drug Administration (FDA), USA, het Europees Geneesmiddelenbureau (EMA), de Europese Unie, en de Therapeutic Goods Administration (TGA), Australië, voor gevorderd of gemetastaseerd urotheliaal carcinoom bij patiënten die niet in aanmerking kwamen voor cisplatine-bevattende chemotherapie waren gebaseerd op één open-label, eenarmige studie (KEYNOTE-0521^,2,3). Aan deze studie namen in totaal 370 patiënten deel. De patiënten kregen KEYTRUDA 200 mg om de 3 weken tot onaanvaardbare toxiciteit of ziekteprogressie tot een maximum van 24 maanden1^,2,3.

Resultaten

Tot de maatregelen met betrekking tot de doeltreffendheid behoren het totale responspercentage (ORR) en de duur van de respons (DOR).

De ORR was 1^,2,3:

• 29% (95% CI: 24, 34)

• Volledig antwoord: 7%

De mediaan DOR was 1^,2,3:  

• Niet bereikt (bereik: 1.4+, 17.8+)

Eerder behandeld urotheliaal carcinoom

De goedkeuringen van de Food and Drug Administration (FDA), VS, het Europees Geneesmiddelenbureau (EMA), Europese Unie, en de Therapeutic Goods Administration (TGA), Australië, van Keytruda (pembrolizumab) voor gevorderd of gemetastaseerd urotheliaal carcinoom bij patiënten bij wie de ziekte is gevorderd op of na platina-bevattende chemotherapie, waren gebaseerd op één gerandomiseerde, actief gecontroleerde studie (KEYNOTE-0451^,2,3). Aan deze studie namen in totaal 542 patiënten deel. De patiënten kregen KEYTRUDA 200 mg om de 3 weken of chemotherapie (paclitaxel, docetaxel of vinflunine) tot onaanvaardbare toxiciteit of ziekteprogressie tot een maximum van 24 maanden1^,2,3.

Resultaten

Tot de maatregelen met betrekking tot de effectiviteit behoren de algemene overleving (OS), de progressievrije overleving (PFS) en de algemene respons (ORR).

De ORR was 1^,2,3:

• 21% (95% CI: 16, 27) met Keytruda (pembrolizumab)

• Volledig antwoord: 7%

• 11% (95% CI: 8, 16) met chemotherapie

• Volledig antwoord: 3%

De mediaan van het OS was 1^,2,3:  

• 10,3 maanden (95% CI: 8,0, 11,8) met Keytruda (pembrolizumab)

• Doden: 57%.

• 7,4 maanden (95% CI 6.1, 8.3 ) met chemotherapie

• Aantal sterfgevallen: 66 %.

De mediaan PFS was 1^,2,3:

• 2,1 maanden (95% CI: 2,0, 2,2) met Keytruda (pembrolizumab)

• 3,3 maanden (95% CI: 2,3, 3,5) met chemotherapie

MSI-H-kanker

De goedkeuring door de Food and Drug Administration (FDA), USA, van Keytruda (pembrolizumab) voor microsatellietinstabiliteits-hoge kanker (MSI-H) of mismatch repair deficiënte (dMMR) solide tumoren was gebaseerd op 5 studies (KEYNOTE-016, KEYNOTE-164, KEYNOTE-012, KEYNOTE-028, KEYNOTE-158). Bij deze studies waren in totaal 149 patiënten met MSI-H/dMMR solide tumoren betrokken. Patiënten kregen ofwel Keytruda (pembrolizumab) 200 mg om de 3 weken ofwel Keytruda (pembrolizumab) 10 mg/kg om de 2 weken. De behandeling werd voortgezet tot onaanvaardbare toxiciteit of ziekteprogressie, of tot maximaal 24 maanden2.

Resultaten

Tot de maatregelen met betrekking tot de doeltreffendheid behoren het totale responspercentage (ORR) en de duur van de respons2.

De ORR was2:

• 39,6% (95% CI: 31,7, 47,9)

• volledige respons: 7.4%

De mediaan DOR was 2:  

• Niet bereikt (bereik: 1,6+, 22,7+ maanden)

• 78% van de patiënten had DOR of meer dan 6 maanden.

Maagkanker

De goedkeuring door de Food and Drug Administration (FDA), USA, van Keytruda (pembrolizumab) voor maagkanker was gebaseerd op één niet-gerandomiseerd, open-label onderzoek (KEYNOTE-059). Aan deze studies namen in totaal 259 patiënten deel met maag- of gastro-oesofageale junctie (GEJ) adenocarcinoom die gevorderd waren met ten minste 2 eerdere systemische behandelingen voor gevorderde ziekte. De patiënten kregen KEYTRUDA 200 mg om de 3 weken tot onaanvaardbare toxiciteit of ziekteprogressie of tot maximaal 24 maanden2.

Van de 259 patiënten had 55% (n = 143) tumoren die PD-L1 uitdrukten met een gecombineerde positieve score (CPS) van meer dan of gelijk aan 1 en microsatellietstabiele (MSS) tumorstatus of onbepaalde MSI- of MMR-status. De goedkeuring was gebaseerd op de resultaten van deze subgroep.

Resultaten

Tot de maatregelen met betrekking tot de doeltreffendheid behoren het totale responspercentage (ORR) en de duur van de respons2.

De ORR was2:

• onder de 143 patiënten subgroep

• 13,3% (95% CI: 8,2, 20,0)

• volledige respons: 1.4%

De mediaan DOR was 2:  

• onder de 143 patiënten subgroep

• Niet bereikt (bereik: 2,8+, 19,4+ maanden)

• 26% van de patiënten had DOR of meer dan 6 maanden.

Referenties

1. Samenvatting van de productkenmerken [EMA]: Keytruda (pembrolizumab) [PDF]
Merck, mei 2017.

2. Samenvatting van de productkenmerken [FDA]: Keytruda (pembrolizumab) [PDF]
Merck, nov 2017.

3. Samenvatting van de productkenmerken [TGA]: Keytruda (pembrolizumab) [PDF]
Merck, EMA, jan 2018.